Synthèse de la Nicotine

 

1 - Synthèse totale énantiosélective de la (S)-Nicotine

La (S)-nicotine est le composé naturel synthétisé par les plantes de tabac[3],[4]. On n' a reporté que quelques exemples de synthèse énantiosélective de la (S)-Nicotine. En général, on préfère séparer l'énantiomère d'un mélange racémique par recristallisation. Voici cependant un exemple de synthèse énantiosélective de la (S)-Nicotine en quatre étapes.

Schéma de rétrosynthèse



 

Synthèse[5]:

 

a - L'hydroxycétone 3 est formée par un échange halogène - lithium entre la 3-bromopyridine 1 et le n-BuLi suivi d'un traitement par la lactone 2.

b - L'oxydation du composé 3 en aldéhyde est réalisée par oxydation de Swern: (COCl)2, DMSO, NEt3.

c - Le composé 4' est obtenu par la réaction entre la (pyridin-3'-yl)-4-oxobutanone 4 et le 2,3,4,6-tetra-O-pivaloyl-b-D-galactopyranosylamine a.

d - On obtient la nornicotine S par hydrolyse acide du composé 4' avec un mélange de HCl à1M dans MeOH

 

2 - Synthèse totale énantiosélective de la (R)-nicotine

La synthèse énantiosélective de l'énantiomère non naturel est nécessaire pour étudier ses propriétés biologiques et son métabolisme. Un exemple de synthèse de la (R)-Nicotine en quatre étapes est ici présenté, il repose sur une réaction d'hydroboration intramoléculaire et de cycloalkylation.

Schéma de rétrosynthèse:


Synthèse[6]:

a - On réalise tout d'abord l'allylation du pyridinecarboxaldéhyde 1 avec 2,2 équivalents de B-allyldiisopinocampheylborane dans Et2O à -100°C.
Le (S)-homoallylicalcool 2 est alors obtenu avec un rendement de 86% et un excès énantiomérique de 94%.

b - L'azide chiral 3 est obtenu par la réaction de Thompson avec un rendement de 90% et sans racémisation. DBU (1,2 équivalents), (PhO)2P(O)-N3 (1,2 équivalents),Toluène

c - Hydroboration intramoléculaire et cycloalkylation du composé 3.
2,2 équivalents de B(C6H11)2H dans le THF. On a d'abord hydroboration de la double liaison de 3, le bore se place sélectivement sur le carbone le moins  substitué. Ensuite, il y a formation d'une liaison bore azote entre le trialkylborane et l'azide. Enfin, la fermeture du cycle s'effectue par migration du carbone 1 vers l'azote avec perte de diazote.

d - Alkylation de la (R)-Nornicotine 4 en (R)-Nicotine.
(i) EtOCOCl (1,2 équ.), Et3N (1,3 équ.), Et2O
(ii) LiAlH4 (1,2 équ.), THF, 0°C