La (S)-nicotine est le composé naturel synthétisé par les plantes de tabac[3],[4].
On n' a reporté que quelques exemples de synthèse énantiosélective de la (S)-Nicotine. En général, on préfère séparer l'énantiomère d'un mélange racémique par recristallisation. Voici cependant un exemple de synthèse énantiosélective de la (S)-Nicotine en quatre étapes.
a - L'hydroxycétone 3 est formée par un échange halogène - lithium entre la 3-bromopyridine 1 et le n-BuLi suivi d'un traitement par la lactone 2.
b - L'oxydation du composé 3 en aldéhyde est réalisée par oxydation de Swern: (COCl)2, DMSO, NEt3.
c - Le composé 4' est obtenu par la réaction entre la (pyridin-3'-yl)-4-oxobutanone 4 et le 2,3,4,6-tetra-O-pivaloyl-b-D-galactopyranosylamine a.
d - On obtient la nornicotine S par hydrolyse acide du composé 4' avec un mélange de HCl à1M dans MeOH
La synthèse énantiosélective de l'énantiomère non naturel est nécessaire pour étudier ses propriétés biologiques et son métabolisme. Un exemple de synthèse de la (R)-Nicotine en quatre étapes est ici présenté, il repose sur une réaction d'hydroboration intramoléculaire et de cycloalkylation.
a - On réalise tout
d'abord l'allylation du pyridinecarboxaldéhyde 1 avec 2,2 équivalents
de B-allyldiisopinocampheylborane dans Et2O à -100°C.
b - L'azide chiral 3
est obtenu par la réaction de Thompson avec un rendement de 90% et sans racémisation.
DBU (1,2 équivalents), (PhO)2P(O)-N3 (1,2 équivalents),Toluène
c -
Hydroboration
intramoléculaire et cycloalkylation du composé 3. d - Alkylation de la (R)-Nornicotine 4 en
(R)-Nicotine.
Schéma de rétrosynthèse:
Synthèse[6]:
Le (S)-homoallylicalcool 2 est alors obtenu avec un rendement de 86% et
un excès énantiomérique de 94%.
2,2 équivalents de B(C6H11)2H dans le THF.
On a d'abord hydroboration de la double liaison de 3, le bore se place sélectivement
sur le carbone le moins substitué. Ensuite, il y a formation d'une liaison bore azote entre le trialkylborane et l'azide. Enfin, la fermeture du cycle s'effectue par migration du carbone 1 vers l'azote
avec perte de diazote.
(i) EtOCOCl (1,2 équ.), Et3N (1,3 équ.), Et2O
(ii) LiAlH4 (1,2 équ.), THF, 0°C