Métabolisme de la nicotine

 

1 - Absorption de la nicotine par l’organisme

L’absorption de la nicotine à travers les membranes cellulaires dépend du pH. En milieu acide, la nicotine est sous forme ionisée et ne passe pas facilement les membranes. A pH physiologique (pH = 7.4), environ 31% de la nicotine est sous forme non-ionisée et traverse aisément les membranes.

Le pH de la fumée de tabac est acide, cette acidité ne permet donc qu’une faible absorption buccale. L’inhalation est donc nécessaire pour permettre à la nicotine d’être absorbée par l’énorme surface de l’épithélium alvéolaire. Dans les poumons, la nicotine est rapidement absorbée par la circulation systémique. Cette absorption est facilitée car le flux sanguin des capillaires pulmonaires est élevé, représentant le passage de la totalité du volume sanguin chaque minute. La nicotinémie augmente ainsi rapidement lors de la consommation d’une cigarette. La nicotine absorbée se distribue rapidement dans divers organes, et il ne lui faut qu’une dizaine de secondes pour atteindre le cerveau (deux fois moins qu’après une injection intraveineuse.)

 

2 - Action sur les récepteurs nicotiniques

La forme active de la nicotine est un cation dont la charge se situe sur l’azote du cycle pyrrole. Cette forme active ressemble à l’acétylcholine quant à l’espace séparant les charges positives et négatives. L’acétylcholine est une molécule flexible. Il existe deux types de récepteurs de l'acétylcholine: les récepteurs nicotiniques sur lesquels la nicotine peut se fixer et les récepteurs muscariniques qui peuvent être activés par la muscarine. La nicotine et la muscarine sont donc des agonistes spécifiques d’un seul type de récepteurs cholinergiques (un agoniste est une molécule qui se fixe sur le récepteur et mime l’effet du neurotransmetteur). 

La nicotine a  pour cible la neurotransmission cholinergique. Elle se fixe à la place de l’acétylcholine sur les récepteurs nicotiniques cholinergiques, des récepteurs canaux. La liaison de l’agoniste sur le récepteur nicotinique provoque un changement de conformation de l’architecture protéique du récepteur, ce qui ouvre le canal ionique pendant quelques millisecondes. Le canal est sélectif pour les cations (surtout le sodium), son ouverture entraîne donc une brève dépolarisation. Puis le canal se referme et le récepteur devient transitoirement réfractaire aux agonistes : c’est l’état de désensibilisation, qui est normalement suivi d’un retour à l’état de repos, fermé et sensible aux agonistes. En cas d’exposition continue avec l’agoniste (même à faible dose), cet état de désensibilisation est durable (inactivation à long terme.)

Cycle de fonctionnement d'un récepteur nicotinique : 

 

 

Conditions normales physiologiques: après ouverture du canal sodique par liaison de l’acétylcholine, le récepteur passe par un état désensibilisé avant de revenir au stade de repos ou d’être renouvelé.  

 

Conditions tabagiques: la nicotine remplace l’acétylcholine et surstimule le récepteur nicotinique. Puis le récepteur est inactivé à long terme et son renouvellement est saturé par la nicotine.

 

3 - Tolérance et dépendance à la nicotine

La nicotine élève la stimulation des récepteurs cholinergiques nicotiniques. L’activation excessive et souvent chronique de ces récepteurs est compensée par une régulation à la baisse du nombre de récepteurs fonctionnels. Cette réponse adaptative physiologique vise à conserver l’homéostasie en maintenant la neurotransmission et la fonction cérébrale normales malgré une activation anormale des récepteurs. La réduction du nombre de récepteurs fonctionnels diminue l’effet psychotrope de la nicotine. C’est le phénomène de tolérance qui incite le fumeur à augmenter le nombre de cigarettes fumées afin d’obtenir un effet constant.

Par son action stimulante sur les récepteurs nicotiniques du système dopaminergique mésocorticolimbique (récepteurs présents sur les corps cellulaires des neurones de l’aire tegmentale ventrale et sur leurs terminaisons dans le noyau accumbens), la nicotine renforce la libération de dopamine dans le noyau accumbens. La dopamine est normalement libérée lors de comportements essentiels à la survie de l’individu ou de l’espèce et produit de très fortes stimulations encéphaliques afin de faire éprouver du plaisir (c’est le circuit de récompense/renforcement.) Cependant, une exposition prolongée de ces récepteurs à la nicotine réduit l’efficacité de cette dernière ; en effet, le fumeur maintient tout au long de la journée une concentration faible de nicotine dans son cerveau, cette faible concentration est suffisante pour maintenir une grande partie des récepteurs nicotiniques dans un état d’inactivation et pour ralentir leur renouvellement. L’autre facette du phénomène d’inactivation est donc la baisse du plaisir ressenti.

Après une brève période d’abstinence (une nuit de sommeil par exemple), la concentration cérébrale en nicotine diminue et permet à une partie des récepteurs de retrouver leur sensibilité. Le retour de ces récepteurs à un état fonctionnel hausse la neurotransmission cholinergique à un niveau anormal. Le fumeur éprouve donc de l’agitation et de l’inconfort, ce qui l’incite à fumer. Cette première cigarette de la journée procure un plaisir maximum car la sensibilité des récepteurs nicotiniques du système dopaminergique est maximale. Puis les récepteurs se désensibilisent rapidement, la tolérance se développe et le plaisir diminue : c’est le cercle vicieux du tabagisme.

 

4 - Transformations chimiques subies par la nicotine

La nicotine est métabolisée principalement dans le foie, mais aussi un peu au niveau des poumons et des reins. Les métabolites primaires de la nicotine sont la cotinine et le N-oxyde de nicotine, produits de l’oxydation hépatique de la nicotine par des cytochromes P-450.

En quoi est-ce que la nicotine peut s’avérer dangereuse pour l’organisme ?

La nicotine et ses métabolites peuvent être très dangereux pour l’organisme. En effet, la nicotine constitue un puissant cancérigène. En fait, en plus des réactions d’oxydation, la nicotine peut subir d’autres types de réactions métaboliques comme des réactions d’ouverture du cycle pyrrole qui correspond à la partie non aromatique de la molécule. Il ne faut pas négliger la présence du groupement méthyle sur l’azote de ce cycle qui,  s’il est détaché de la molécule, peut devenir un agent alkylant très puissant.

La fonction amine de la nicotine peut réagir avec du monoxyde d’azote, ou de l’acide nitreux, pour former une molécule de type « nitrosonium ». Ces derniers peuvent, comme la nicotine, être métabolisés, c’est-à-dire oxydés et ouverts. Cette ouverture peut se faire de deux façons, et il se forme donc deux isomères, deux molécules de type « nitrosamino » (R2N-N=O), où l’un des groupements R est un méthyle. Cette réaction se produit de la façon suivante :

 

A = 4 (N-méthyl-N-nitrosamino)-1-(3-pyridyl)-butan-1-one              B = 4 (N-méthyl-N-nitrosamino)-4-(3-pyridyl)-butanal

 

En présence d’acide, l’oxygène du « nitrosamino » est attaqué par un proton, ce qui engendre le déplacement de la liaison double sur l’azote central, celui-ci devenant chargé positivement. La molécule ainsi formée se comporte comme une source de méthyle. Le groupement « nitrosamino » peut donc être attaqué par une autre amine, permettant à l’azote de se libérer de sa charge positive. Si l’amine attaquant le nitrosamino fait partie de la structure d’une base azotée de l’ADN, il se produit alors une alkylation irréversible de l’ADN :

 

 

Cette alkylation est très nocive, et peut s’avérer cancérigène puisqu’elle entrave le développement normal de la cellule. Si cette altération advient sur une partie de l’ADN impliquée dans la transcription d’un oncogène, le développement d’une tumeur est assuré.